也正是在这一时期，医院骑士团撤离到了罗德岛，成为了基督在地中海最后的力量，并且一直坚持了200多年。一直到16世纪奥特曼帝国，不对，是奥斯曼帝国为了统一欧洲，将医院骑士团视为眼中钉，对罗德岛发起了猛攻，医院骑士团不敌奥斯曼帝国军队，这才从罗德岛撤离。在离开了罗德岛之后，通过神圣罗马帝国皇帝查理五世的同意，医院骑士团来到了马耳他，通过每年向西西里王国交一枚金币作为租金的情况下，租下了这个地方成立了马耳他骑士团国。此后奥斯曼帝国军队再度来袭，但这一次马耳他骑士团国守住了自己的土地，一直到18世纪，他们的敌人早已不是奥斯曼，而是他们的同宗同胞法国人。

这个时期正好是拿破仑吊打整个欧洲的时期，马耳他骑士团国没有站在它们的同胞这边，而是站在了英国这边。所以拿破仑很生气，找了个借口随后向马耳他骑士团国开战，法国人对战法国人，当然是人多的法国人获得了胜利。马耳他骑士团国被拿破仑征服，他们的城市遭到了摧毁，无奈又只能再度逃亡。在失去了家园之后，马耳他骑士团开始颠沛流离，开始去了沙俄过了一阵子，后来又回到了罗马，在罗马一个名为马耳他大厦的地方生活办公。