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颅脑外伤（traumatic brain injury，TBI）是全球范围内造成致死率和致残率最高的疾病之一，同时也带来严重的社会负担【1】。而TBI后的继发性损伤，目前被认为是影响颅脑外伤患者预后及康复的主要原因【2】。在该领域的研究中，以分子靶向治疗为特征的精准医学已经成为TBI治疗和神经康复的潜在导向【3, 4】。但目前促进神经康复的分子靶向药物受到转化率低，治疗效果差等限制，仍然需要更深入的研究。

近日，南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）神经外科季晶教授团队在Nature Communications在线发表了首次题为Prokineticin-2 prevents neuronal cell deaths in a model of traumatic brain injury的论文，发现颅脑外伤后，前动力蛋白2（Prokineticin-2 , Prok2) 的反馈性升高，并提出了Prok2在颅脑外伤后的神经元铁死亡（ferroptosis）进程中发挥重要作用。同时，在神经元stretch模型（体外颅脑外伤模型）中论证Prok2-Fbxo10-Acsl4这一信号轴在抑制神经元铁死亡以及伴随的脂质过氧化损伤过程中的作用。

该团队首先对所获得人体标本进行RNA高通量测序，并分析出在神经元中特异性表达的差异基因-Prok2。通过多种细胞损伤以及细胞毒性的药物进行筛选，发现Prok2对铁死亡相关的毒性药物较为敏感。铁死亡作为一种新型的死亡调控机制，是以铁依赖的并且伴随脂质过氧化进程的程序性死亡【5】，其代表性的Acsl4的上调，是铁死亡发生的重要因素【6】。同时，铁死亡发生过程不依赖于经典的caspase家属的激活，也不受限于RIP1-RIP3-MLKL相关的坏死性凋亡。因此，对铁死亡敏感的Prok2可能会是突破神经康复治疗瓶颈的潜在因素。

该研究创新性的发现了在原代神经元中，外源性的上调Prok2可参与抑制铁死亡的进程。在这一过程中，被Prok2上调的泛素化连接酶Fbxo10发挥了重要作用，其氨基酸460-867段可以与铁死亡关键蛋白Acsl4特异性结合，进而使得Acsl4发生泛素化降解并且抑制铁死亡（图1）。该研究同时也在颅脑外伤的动物模型中验证了Prok2在减轻神经元铁死亡中的有效性。并通过Micro-MRI观察小鼠TBI损伤后的恢复情况，直观的体现出Prok2的脑保护作用。进一步开展的小鼠行为学实验，评估了Prok2-Fbxo10-Acsl4调节轴在促进运动和认知能力恢复的疗效性。

图1

综上，该团队揭示了Prok2在颅脑外伤后对神经元的保护作用，并进一步阐述了Prok2-Fbxo10-Acsl4调节轴在抑制神经元铁死亡以及伴随的脂质过氧化过程中的重要性，为神经康复提供了新的方向，并为实现对颅脑外伤分子靶向药物的研发提供有力的理论依据，为临床上颅脑外伤患者的神经康复提供了新的策略。

南京医科大学第一临床医学院2021届博士研究生包钟元为第一作者，南京医科大学第一附属医院、南京医科大学第一临床医学院季晶教授为通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-24469-y

参考文献

1. Andelic N. The epidemiology of traumatic brain injury. Lancet Neurol 12, 28-29 (2013).

2. Rosenfeld JV, Maas AI, Bragge P, Morganti-Kossmann MC, Manley GT, Gruen RL. Early management of severe traumatic brain injury. Lancet 380, 1088-1098 (2012).

3. Ji J, et al. Lipidomics identifies cardiolipin oxidation as a mitochondrial target for redox therapy of brain injury. Nat Neurosci 15, 1407-1413 (2012).

4. Chao H, et al. Cardiolipin-Dependent Mitophagy Guides Outcome after Traumatic Brain Injury. J Neurosci 39, 1930-1943 (2019).

5. Stockwell BR, et al. Ferroptosis: A Regulated Cell Death Nexus Linking Metabolism, Redox Biology, and Disease. Cell 171, 273-285 (2017).

6. Doll S, et al. ACSL4 dictates ferroptosis sensitivity by shaping cellular lipid composition. Nat Chem Biol 13, 91-98 (2017).

来源：BioArt