砷（As）是一种类金属元素，广泛分布于自然界（如地下水、土壤等）中。众所周知，砷有剧毒性及致癌性。目前，全世界约有2亿人饮用水中砷含量超标，慢性砷中毒已经成为全球性的健康问题。砷与许多疾病的发生相关，如糖尿病、高血压和心血管疾病。

另一方面，砷除了毒性作用，也可作为治疗药物以毒攻毒，如砷是治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的特效药物。总之，砷是一把双刃剑，与人体的健康密切相关。

砷可通过呼吸道、消化道及皮肤进入人体。砷经胃肠道吸收率高达90%。砷经吸收后首先进入血液，在血液中，砷主要储存在红细胞，血细胞中砷的总量比血浆高4-10倍。砷进入血液后，可以通过血液输送到人体的各种器官，如肝、肾、心、脑、脾等，并对这些器官造成损伤。头发和指甲中富含半胱氨酸，砷会与半胱氨酸结合，从而累积在头发和指甲中。

在人类和哺乳动物中，砷主要在肝脏代谢，最常见的是砷甲基化，在砷甲基化过程中，砷被转化成不同价态的砷形态，主要包括三价一甲基砷酸（MMAsIII）、五价一甲基砷酸（MMAs V ）、三价二甲基砷酸（DMAs III ）和五价二甲基砷酸（DMAs V ）。最后，砷及其甲基化代谢产物经尿液排出。目前，砷在人和动物体内甲基化代谢机制尚不清楚，在这里我们介绍几种砷甲基化机制。

Challenger甲基化机制

砷的氧化甲基化途径，也被称为“经典途径”，最早在1945年由challenger提出。在这个过程中，As III 在砷甲基转移酶的作用下首先氧化甲基化转化为MMA V ，生成的MMA V 再被还原为MMA III 。同样，得到的MMA III 可以进一步氧化和甲基化形成DMA V ，DMA V 最终还原为DMA III 。该途径包括两步氧化甲基化反应。

该过程中可产生多种砷形态，顺序为: iAs V →iAs III →MMA V →MMA III →DMA V →DMA III 。在甲基化途径中，S-腺苷蛋氨酸是主要的甲基供体。尽管该机制已被许多学者接受，随着人们对砷甲基化的不断认识，不同的代谢途径也被提出。

Hayakawa甲基化机制

Hayakawa在2005年的中提出了另一种砷甲基化机制。在这个过程中，iAs III 可以结合还原型谷胱甘肽（GSH）并生成砷-谷胱甘肽（As-GSH）复合物。该机制认为As-GSH复合物是三价砷转移酶的最适底物，而不是As III 本身。首先，砷和还原型谷胱甘肽以摩尔比为1:3形成As III (SG) 3 配合物。As III (SG) 3 可甲基化形成单甲基砷二谷胱甘肽MAs III (SG) 2 ，MAs III (SG) 2 可进一步甲基化为二甲基砷型谷胱甘肽DMAs III (SG)。得到的MAs III (SG) 2 或DMAs III (SG)可被水解生成相应的三价代谢物MMA III 和DMA III 。最后，MMA III 和DMA III 被氧化生成最终的砷代谢物MMA V 和DMA V 。

Naranmandura甲基化机制

Naranmandura等提出了第三种砷甲基化机制。该机制认为As III 首先与蛋白质结合，经过还原甲基化后，生成三价代谢物MMA III 和DMA III 。MMA III 和DMA III 不稳定，进而被氧化生成终产物MMA V 和DMA V 。

该机制与Hayakawa机制类似，不同之处在于，该机制认为蛋白上的巯基比GSH上的巯基更稳定，更易与砷结合。

总之，砷在人体内代谢是一个复杂的过程，甲基化是砷主要的代谢机制。目前，人们对砷甲基化已经有了一定的认识，然而，确切的机制还没有被阐明。砷的毒性与甲基化及代谢产物密切相关，这也是我们未来关注的方向之一。

参考文献：

[1]Rehman K, Naranmandura H. Arsenic metabolism andthioarsenicals. Metallomics. 2012; 4:881–892.

[2]Watanabe T,HiranoS. Metabolism of arsenic and itstoxicological relevance.Archivesof Toxicology. 2013;87:969–979.

刘亮

微生物与生化药学硕士

哈医大一院，主管药师