撰文 | Qi

责编 | 酶美

在病原体和宿主间的较量中，前者往往会狡猾地躲避细胞外防御机制，以利用营养丰富的细胞内环境作为其增殖据点。而在人类中，IFN-γ通过转录诱导数以百计的干扰素刺激基因（interferon stimulated genes, ISG）予以还击，赋予大多数有核细胞广泛的病原体抗性。尽管人类群体遗传学和动物模型已经牢固地确立了 IFN-γ信号在机体防御中的重要性，却很少有具备直接病原体中和活性的ISG被表征，在那些被视为与免疫系统无关的细胞谱系中更是如此。比如上皮细胞，它们在塑造器官结构或组织边界方面的作用广为人知，在例如IFN-γ等信号激活时也能产生保护性反应，但人们对这种非经典的免疫武器所涉及的机制仍知之甚少。

2021年7月16日，来自美国耶鲁大学医学院的John D. MacMicking团队在Science杂志上发表了一篇题为 A human apolipoprotein L with detergent-like activity kills intracellular pathogens 的文章，这项研究在 IFN-γ激活的人类上皮细胞中进行了全基因组 CRISPR/Cas9 筛选，将载脂蛋白L3（apolipoprotein L3, APOL3）鉴定为一种有效的杀菌剂，能与鸟苷酸结合蛋白 1（guanylate-binding protein 1, GBP1）协同对入侵细胞的革兰氏阴性细菌双膜进行多管齐下的攻击，从而保护多种非免疫屏障细胞类型免受感染。

为了在人类上皮（HeLa CCL2）细胞中寻找新的抗菌ISGs，作者使用剧毒的革兰氏阴性菌沙门氏菌鼠伤寒沙门氏菌 (Stm) 作为初发感染模型。FACS分析显示IFN-γ可以特异性地控制Stm在胞浆中的复制，且全基因组CRISPR/Cas9 筛选和RNA-seq测序显示APOL3能被IFN-γ强烈且特异性地诱导，而先前并未报道这一基因与细菌感染的相关性。基于此，作者进一步通过CRISPR敲除细胞中的APOL3，此时即使IFN-γ激活也无法完全限制胞浆中Stm的过度增殖，而APOL3 cDNA的补充可以修复这一缺陷。APOL3的这一功能也同样复现于原代人肠上皮、肠肌成纤维细胞和血管内皮细胞。由此可见，APOL3可能是一种IFN-γ诱导型限制因子，能够控制起源于造血区室外的组织细胞中的病原体增殖。