然而， 值得注意的是，LNPs复杂性的增加会使其制造复杂化并可能增加其毒性，这是一个 可能限制其临床应用的主要问题。例如，LNPs包裹的siRNA药物（如Patisiran）在 静脉注射以前需要用类固醇和抗组胺药进行预处理，以消除不必要的过敏反应。

此外，生物可降解的离子化脂类可能在未来2~5年内进入临床前开发阶段，有望大幅提升药物的耐受剂量。

GalNAc是核酸药物靶向肝细胞应用最为广泛的配体，目前在临床试验中大约有三分之一的 RNA靶向药物是与多价GalNAc配体结合的，靶向肝细胞表面的脱唾液酸糖蛋白受体 （ASGPRs），大幅提升了核酸药物的靶向性和生物利用度。

肝实质细胞表面高水平表达三聚体ASGPRs，在中性pH下ASGPRs可以特异 性与GalNAc结合，并在酸性环境（pH值5~6）时释放GalNAc，随后释放出来的 ASGPRs可以被回收到细胞表面进行重用。

因此，肝脏的适宜生理条件、ASGPRs 的独特特性、GalNAc配体的无毒性质和偶联的简便性使其成为一种接近理想的全身核酸药物递送到肝细胞的方法。

此外，GalNAc结合的寡核苷酸可以通过SC（表皮和真皮以下的脂肪组织）注 射实现高效给药。皮下注射的药物释放到体循环的速度较慢，也可以进入淋巴系统， 这给细胞受体更多的时间来调节吸收，同时皮下注射也更加快捷和容易，减少了治 疗负担。

更重要的是，目前临床上GalNAc结合的寡核苷酸药物相关的皮下给药相关局部不良事件发生率较低，而且额外安全性和耐受性将明显支持更少的每周一次给药，这是与LNPs递送系统的比较优势。

适配体

治疗性寡核苷酸与核酸适配体的偶合也被用于增强siRNA和ASO靶向递送。适配体可以被认为是化学抗体，而且可以被设计成小的纳米结构（约20nm），这意味着肝外传递是可能的。

目前，国内景泽生物正在开发基于 DNA四面体框架核酸载体平台，用于寡核苷酸、小分子等药物的递送。其他多种递送系统也在临床中开发中，本文未一一罗列。

结语

通过特定的化学修饰可提高药物安全性、代谢稳定性、靶向性、结合亲和力和沉默效果，大幅拓展了药物的治疗窗口，因此化学修饰的绝对必要性在RNA靶向药物的临床开发早期挫折中已经得到了充分证明。递送系统是限制全球RNA靶向药物发展的主要瓶颈，脂质纳米颗粒（LNPs） 与N-乙酰基半乳糖胺（GalNAc）已经在获批上市的核酸药物中得到了验证，其他多种递送系统的开发也在临床中正在进行验证。

声明：以上内容仅供参考，不构成投资/用药建议。

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来源：健康界