文｜广发证券，孔令岩、罗佳荣

编辑｜BiG

稳定性化学修饰与递送系统是核酸药物设计策略的关键。安全性与疗效是 RNA 靶向药物设计与开发所面临的主要挑战，也是早期药物研发失败的主要原因。

RNA 靶向药物设计与开发的主要挑战

基于早期RNA靶向药物的临床开发经验表明，避免药物所带来的细胞毒性是十分必要的，安全性问题是早期RNA靶向药物研发失败的主要原因。

RNA靶向疗法开 发过程中的一个关键挑战是避免非特异性毒性，细胞毒性主要有以下四个来源：

细胞内先天感应器对外来双链RNA（dsRNA）的免疫原性反应；递送系统及辅料的免疫原性和非免疫原性毒性作用；由于药物脱靶的而导致的非预期的生理活动；药物在非靶组织中积累影响其在靶向组织的生理活性。

免疫原性的毒性对外源性dsRNA的先天免疫反应来源于细胞内PKr、toll样受 体3（toll-like receptor 3，tLr3）和tLr7的感应，伴随着技术的发展，现在可以通过 广泛的2’-MOE修饰在很大程度上避免了这个问题。

递送系统及辅料的毒性辅料中化学物质的毒性作用已经困扰了基于纳米颗粒递送系统的药物开发，并且可能是导致许多相关候选药物剂量限制毒性的主要原因， 临床试验表明触发因素可能直接来自辅料成分或辅料代谢分解，后者会随着时间的 推移而发生变化。

此外，当细胞毒性确实发生时，难以确定确切的毒性成分可能是另外一个主要的挑战。目前，临床中研究的关键策略可能是将辅料限制在少量的化学成分中，这些化学成分单独验证是低毒性的，组装的纳米颗粒需要尽可能均匀， 对改善药物治疗窗口和降低毒性有密切相关性。

与此同时，纳米颗粒制剂可能会随 着时间的推移而降解，并导致毒性增加，对试验药物的持续质量监测很可能有利于未来的试验。最后，使用糖皮质激素和抗过敏药物进行预处理已经大大减轻了基于纳米颗粒递送系统药物的输液反应。