ADGRD1和ADGRF1的氨基酸序列相似性很低，但这两种受体的结构显示stalk与跨膜结构域之间形成的相互作用力非常相似，提示不同类型黏附类受体可能通过类似的方式自发激活下游信号通路。进一步分析发现，不同跨膜螺旋中的氨基酸凭借彼此间的相互作用形成一系列作用力核心，这些作用力核心像传递“接力棒”一样，将stalk在受体细胞外侧区域引发的构象变化向细胞内侧方向传送，最终完全激活受体。对受体的功能研究显示，将构成这些作用力核心的氨基酸突变后，受体自激活的能力显著下降，表明这些作用力对于受体激活至关重要。

这些结构和功能信息为药物设计提供了精准的模板，将有助于靶向这两种黏附类受体的癌症治疗药物开发。

该研究的另外一项重要发现是一种天然脂分子通过与ADGRF1特异性结合对受体功能进行调控。联合研究团队在ADGRF1与G蛋白的复合物结构中发现一个脂分子与受体中G蛋白结合口袋附近的一个位点结合，而在另一个受体ADGRD1的结构中则没有发现脂分子。研究人员进一步利用质谱与组学技术鉴定该脂分子的结构为溶血磷脂胆碱（lysophosphatidylcholine，LPC）。进一步的功能研究表明，LPC可能通过稳定受体胞内侧区域的构象促进受体激活。这是首次发现细胞膜的脂质成分LPC与GPCR结合并对受体功能发挥调控作用，极大地拓展了对于GPCR功能调控机制的认识。

★

图为本研究部分第一作者。左起邱娜、瞿向利、王沐。

中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究员、赵强研究员和上海科技大学水雯箐教授是研究论文的共同通讯作者，第一作者是上海药物所博士生瞿向利、硕士生邱娜和上海科技大学博士生王沐、助理研究员张冰洁。研究工作获得国家自然科学基金委员会、国家科技部、中国科学院和上海市科学技术委员会等部门的经费支持。