本文转自：上观

G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）在细胞信号转导中发挥重要作用，介导并调控人体的各类生命活动。这类受体与众多疾病密切相关，是最大的药物靶标蛋白家族，超过40%的上市药物通过与这些受体作用发挥其疗效，但目前还有大量靶向该家族的药物处于研发阶段，围绕GPCR的药物研发一直是国际医药产业的竞争高地。

虽然近年来对GPCR的结构与药理学研究不断有突破性成果产生，但至今仍有100余种GPCR的配体和信号转导通路不明，这些孤儿受体相关的研究极为匮乏，极大地制约了对于GPCR生理功能与信号转导机制的全面认识。值得一提的是，孤儿受体作为药物开发的“处女地”，是潜在的药物靶标“源泉”，为创新药物研发带来机遇。

近日，中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究组、赵强研究组联合上海科技大学水雯箐研究组，在孤儿受体信号转导机制研究方面取得突破性进展。该研究团队成功解析两种黏附类GPCR（adhesion GPCR）ADGRD1和ADGRF1分别与G蛋白结合的复合物三维结构，并开展了深入的功能相关性研究，首次阐明这类孤儿受体自发激活的分子机制，为研究该类受体的信号转导机理和未来的药物设计提供了重要依据。相关研究论文于北京时间2022年4月13日在国际顶级学术期刊Nature上在线发表。

黏附类GPCR包含33种受体，参与调控免疫反应、器官发育和细胞通讯等生理过程，与精神分裂症、多动症和癌症等多种疾病密切相关。然而，该类受体是目前研究最不透彻的GPCR家族，几乎所有成员都是配体未知和功能不明的孤儿受体，其结构和功能研究的匮乏严重制约了相关的药物研发进程。ADGRD1和ADGRF1作为两种黏附类受体，被发现是多种癌症的致癌基因，但其在分子水平上如何被激活和调控，相关的作用机制仍不清楚。

此次，上海药物所的联合研究团队通过测定ADGRD1和ADGRF1分别与G蛋白结合的复合物结构，发现受体自身的一部分可作为内源性激动剂，使受体激活。这个充当激动剂的部分是位于受体胞外结构域和跨膜结构域之间的一段多肽（包含约20个氨基酸），被称为“stalk”。该区段通过与受体跨膜结构域作用，导致跨膜螺旋发生构象变化，从而激活受体，使其与G蛋白结合。这种受体自发激活方式从未在其它类型GPCR中被发现，充分体现了黏附类受体信号转导机制的独特性。