因此，除了设计最佳序列和使用适当的化学/自然修饰以避免或减少免疫原性和脱靶效应外，确定正确的剂量以达到治疗效果和安全性对RNA药物的开发是至关重要的。

稳定性化学修饰

对于RNA靶向药物而言，化学修饰（除了组织靶向配体）主要有两个基本功能：

首先，化学修饰可通过减弱细胞内源性免疫传感器对dsRNA的免疫反应，大幅提高 药物的安全性。

其次，通过增强RNA药物抵抗内源性内切酶和外切酶降解的能力， 大幅提升药物疗效。针对siRNA药物，化学修饰还可以增强其反义链对RISC负载的选择性，提高序列选择性以降低脱靶RNAi活性，改变物理和化学性质以增强递送能 力。

迄今为止，FDA批准的所有RNA靶向药物都是化学工程的RNA类似物，支持了化学修饰的效用。针对特定化学修饰类别的单链寡核苷酸只是在序列上有所不同，但都具有相似 的物理化学特性，因此具有共同的药代动力学和生物学特性。

然而，每个化学类别都是不同的，即使2’-甲氧基乙基（2’-MOE）与2’-甲氧基（2’-OMe）之间的细微修 改，也可能导致药效、药代动力学的重大变化。因此，精确定义RNA靶向药物的化 学性质是非常必要的。

具体化学修饰类型及其功效如下：

2’端核糖替代策略寡核苷酸在核糖2’端的羟基（-OH）可以被MOE、OMe、F 等取代基替代，用于降低免疫原性、增加对核酸酶抗性、改善血浆的稳定性，从而延长了药物作用。

（1）2’-甲氧基乙基（2’-MOE）：可以提高药物PK，清除半衰期 延长至2-4周，提高与靶向mRNA的结合能力以及效力，降低细胞毒性；

（2）2’-甲 氧基（2’-OMe）：可以提高药物PK和稳定性，适度的提高效力与降低免疫原性；

（3） 2’-氟（2’-F）：可提高药物与靶向mRNA的结合能力但不能提高稳定性与PK，更适 用于RISC机制的siRNA药物，其修饰的核苷酸代谢物存在整合宿主细胞DNA或RNA 的可能性，可导致部分核蛋白降解。