高效靶基因抑制剂后的分子测序表明，耐药肿瘤可表现出显著的异质性。在这多种耐药机制中，已确定了靶向癌基因上的次级突变。据报道，BRAF V600E突变作为奥西替尼的耐药机制存在于3%的患者中的EGFR突变患者中。很少有病例报告描述奥西替尼和达拉非尼联合使用曲美替尼的疗效。

2021年5月20日，《Journal of Thoracic Oncology》期刊报告了一例EGFR突变型合并获得性BRAF V600E突变的软脑膜转移的非小细胞肺癌（NSCLC）对奥西替尼、达拉非尼和曲美替尼联合治疗的反应。

图注：EGFR-TKI耐药后治疗方案

一名67岁男性，从不吸烟，因多部位转移性肺腺癌（骨、肝、淋巴结和脑）引起椎体疼痛，存在EGFR第19外显子缺失，没有出现幕下脑转移及脑膜炎的临床及放射学征象。

因此，患者开始接受了150毫克/天的厄洛替尼治疗，初期反应良好。26个月后，患者出现了视变质的视力改变，在脑MRI上显示脉络膜转移，但没有任何软脑膜疾病的迹象。

支气管和液体活检发现EGFR T790M突变，EGFR第19外显子缺失，无BRAF突变。随后，患者便开始接受奥西替尼治疗，几乎完全缓解（CR）。

经过3年的奥西替尼治疗后，疾病出现进展。下一代测序对淋巴结核心针活检显示EGFR第19外显子缺失，T790M突变缺失，出现高等位基因片段的BRAF V600E突变（21%）。

之后，开始用卡铂和培美曲塞化疗，达到部分缓解（PR）。但在6个月后，在培美曲塞维持治疗期间，患者出现了与精神错乱相关的神经症状如行走障碍、呕吐、颈部僵硬、复视，行脑部MRI检查证实了癌性脑膜炎的存在。

基于之前对BRAF V600E突变的检测，在获得患者知情同意后，启动奥西替尼+达拉非尼+曲美替尼全剂量联合治疗。

在3个月时，观察到早期和显著的反应，所有临床神经学表现完全消退，脑MRI显示脑膜炎体征消失，使患者恢复完全自主。

在12个月的治疗后，没有观察到后续的颅外进展以及临床反应仍在进行。

图注：图1B：红色箭头指出细脑膜造影增强，证实了幕下脑膜转移累及，在达拉非尼、曲替尼和奥西替尼联合治疗3个月后消失。

然而，发生了一些与治疗相关的毒性反应，首先，治疗开始后第5天出现2级发热，停用达拉非尼。发热症状迅速改善后重新使用达拉非尼，在原来100 mg（每天2次）的基础上减少剂量。

治疗4个月后，再次出现发热使达拉非尼暂时减少剂量至75 mg，持续一周，然后再恢复100 mg的剂量。

因2级血小板减少导致联合治疗停药2周，在血小板计数保持稳定在80g /L和100g /L且无出血症状时，逐步恢复了治疗。

最后，治疗3个月后CT扫描发现1级间质性肺炎，考虑到神经系统症状的临床改善，未停药，采用泼尼松龙40 mg/天的剂量治疗。之后，CT扫描随访未显示肺炎有任何改善或恶化，患者接受泼尼松龙20mg /天剂量治疗，无呼吸道症状。

图注：不良反应和剂量减少

了解奥西替尼获得性耐药性的机制仍是一个积极研究的领域。关于奥西替尼耐药已经描述了大量的靶向和旁路机制。然而，奥西替尼进展后的管理仍不清楚。对耐药靶标机制的识别表明TKIs联合治疗是一种有效的策略。TKIs联合治疗方案已经被评估为具有MET扩增的耐药机制的患者，有希望的结果和良好的耐受性。

BRAF V600E突变作为奥西替尼的耐药机制存在于3%的患者中。以前报道的病例显示奥西替尼+达拉非尼+曲美替尼有效，有一些快速和长期的反应，但没有一例出现软脑膜转移。

在该病例中，BRAF抑制剂联合奥西替尼治疗伴有BRAF V600突变的疾病进展的患者似乎是可行的，即使对软脑膜转移也存在比较好的中枢神经系统疗效。

对于观察到可接受的重叠毒性反应，密切监测患者的症状是至关重要的，特别是肺炎相关症状。该病例报告还强调了反复肿瘤或液体活检的必要性，以确定奥西替尼进展后耐药的靶向机制。

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