SMA1的特点是脑干和脊髓的运动神经元丢失，导致运动功能严重受损，并最终因呼吸衰竭死亡。它是导致婴儿死亡的最常见单基因遗传性疾病。在2017年一项名为STR1VE的三期临床试验中 （NCT03306277） ，接受治疗后， 91%的患者在14个月时仍无需永久性呼吸支持，50%的患者在18个月时能够独立静坐。

AAV应用的挑战 大多数成功的用于临床前和临床研究的AAV仅限于天然的衣壳血清型，但这些AAV血清型在临床上的广泛应用存在明显的局限性。抗AAV的中和抗体的存在仍然是全身输送的一个重要障碍，这些中和抗体干扰AAV进入靶细胞、细胞内运输和细胞核内的解包装，从而阻止了转导。为了更好地了解接触AAV所产生的免疫反应，已经进行了一些研究，检查了产生的IgG亚类，发现它们主要是IgG1。流行病学研究表明，在30-60%的人群中可发现血清阳性率不同的中和抗体。这些中和抗体中最流行的是针对AAV2的，其次是AAV1。 AAV介导的基因治疗的另一个问题是基因组 （4.7kb） 的大小限制，包括ITRs，给转入的基因只留下一个∼4.5kb的大小空间，这将其靶向适应症缩小到只能是那些小片段转基因的表达。 克服中和抗体的解决方案工程化AAV AAV可以通过衣壳修饰、表面偶联和封装进行设计，以解决天然AAV的局限性。理论上，克服已有NAB挑战的最吸引人的方法是将突变引入AAV衣壳，从而阻止NAB的结合。已经证明将点突变引入AAV2衣壳可以减弱这些突变病毒对中和抗体的敏感性。然而，这些位点中的许多对AAV的转导是必不可少的，因此在不损害其功能的前提下对其进行修饰具有挑战性。 对于大多数病毒，也包括AAV，在所有针对病毒的中和抗体中，很大一部分是针对受体结合域的。因此，受体结合域的突变可能是改善中和的最佳方法，但受体结合域的突变也很可能影响病毒的导向性和转导效率。