对于长期关注慢性乙肝研究领域的普通读者，相信都会注意到，有些抗HBV药物也是抗HIV药物，例如拉米夫定、替诺福韦和替诺福韦酯。恩曲他滨（Emtricitabine），它是目前批准的抗HIV药物，作用机制实际上与拉米夫定十分相近。

抗HBV药物也是抗HIV药物，HBV整合是挑战，药研亟待填补

恩曲他滨在经过3次磷酸化后，(-)FTC作为新生HBVDNA链的链终止剂或作为其天然底物dCTP的竞争性抑制剂。另外，(-)FTC-TP还是细胞与线粒体DNA聚合酶的弱抑制剂。在不同剂量下，恩曲他滨给予慢性感染土拨鼠模型（WHV）中，可降低病毒血症水平。在早期研究中，恩曲他滨也被考虑作为抗HBV药物，但根据全球临床工作者反馈，当停用(-)FTC后，HBV感染也会发作。

氯维定（Clevudine），它是目前已在全球III期临床试验中被中止的研究药物。导致其被终止上市最重要原因，来源于一些全球性报道。如，仅使用Clevudine治疗24周后，就可以选择与拉米夫定和阿德福韦酯耐药相关的rtA181T突变。此后，临床研究人员还观察到，氯维定对受试者存在肌病或线粒体毒性等，因而Clevudine被终止研发。

核苷或核苷（酸）类似物的研发设计思路，总体上是围绕具有高遗传屏障比较常见，目前除了干扰素外，其余多种已获批抗HBV药物，如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯以及富马酸替诺福韦艾拉酚胺，也延续了NAs设计，即改善耐药性问题方向。从长远来看，根据部分临床工作者反馈和全球创新药物研发思路，未来HBV目标主要是在实现获得持久应答率方面。

比如，乙肝在研新药中使用衣壳抑制剂或免疫调节方法开发药物，并可结合干扰素或核苷逆转录酶抑制剂，来实现HBV目标。对于乙肝病毒的复制和持续感染，必须是建立在共价闭合环状DNA（cccDNA）上，我们也将其称为乙肝病毒复制模板。如果没有cccDNA，HBV复制和持续感染就难以建立，这是目前研究主要难点之一，也是药物研究方向（cccDNA抑制剂）。

HBVDNA整合，是另一种病毒DNA的稳定存在形式，其经常能够在感染者的肝脏中被医学专家观察到。HBVDNA与宿主基因组整合，发生在HBV感染后的早期。它也是HBV生命周期中常见现象，特别是在慢性HBV感染的所有阶段都曾经被医学专家发现。目前来看，HBVDNA整合一直被认为是肝脏肿瘤发生的主要因素。

最近几年来，采用高灵敏度检测技术和研究模型进展，令HBV整合的一些分子和致病机制得到一定的澄清。虽然，HBV整合并不会导致具有复制力的转录本，但它可以作为乙肝病毒RNA和蛋白质的稳定来源，这一发现可能有助于临床工作者确定HBV特异性T细胞衰竭和有助于病毒持续复制下去。HBVDNA整合与肝脏微环境免疫应答之间的关系，可能与HBV疾病发生有密切关联性；

目前，虽然全球已有许多靶点药物进入临床试验中，其中也有一些是针对cccDNA消除或沉默的新型药物正在开发中，但是，针对HBVDNA整合方面的药物开发依然是一个空白，也是将来HBV药研领域的一个挑战。