胶质瘤中常见的突变使他们对免疫治疗敏感，研究人员认为这一发现对所有胶质瘤患者都有更广泛的治疗意义。

密歇根大学罗杰尔癌症中心(UniversityofMichigan HealthRogelCenterCenter)的一项新的小鼠模型发现，一个常见的基因突变或错误，可能是使免疫治疗更有效地对抗胶质瘤的关键。

在这些脑和神经系统肿瘤的子集中，单个氨基酸从精氨酸转变为组氨酸会引发一系列的变化，结果表明，这些改变会使他们对免疫刺激疗法敏感，否则他们就会对此产生很大的抵抗力。

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在发现了这种敏感性并绘制了潜在机制之后，研究小组发现了一种由携带突变的肿瘤分泌的血液生长因子--一种已经被医生用来刺激白细胞产生和降低接受化疗患者感染风险的生长因子--它有望使胶质瘤的治疗更加有效。调查结果载于

科学进步

“大约十年来，低级别胶质瘤患者都知道这种情况。

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“突变的中位生存期要长得多，”该研究的资深作者、U-M大学神经外科、细胞和发育生物学教授玛丽亚·卡斯特罗(Maria Castro)说，“我们开始尝试理解其中的原因，看看是否有什么差异可以被更广泛地利用以改善结果。”

在小鼠胶质瘤模型中

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突变，使用G-CSF，血液生长因子产生的突变堂兄弟，超过一倍以上的中位生存期。研究发现，当免疫疗法也被加入时，效果甚至更深远。

即使是低级别的胶质瘤也是致命的，最终经过化疗、放疗和手术治疗后才会复发。

“这是一个不可避免的命运，所以我们真的需要新的治疗，”卡斯特罗说。

首先，他们需要一个老鼠模型

当研究小组开始工作时，还没有任何关于这种低级别胶质瘤亚型的老鼠模型。

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突变和其他两个总是伴随着它的突变。所以他们开发了一个。

这样做使他们能够更好地研究突变的生物学影响，以及免疫系统刺激基因疗法对有和不存在突变的小鼠的影响。

这种疗法被称为TK+Flt3L，用于单纯疱疹Ⅰ型胸苷激酶+FMS-类酪氨酸激酶配体介导的免疫刺激基因治疗。该疗法是由该小组开发的，随后用于U-M期胶质母细胞瘤(NCT 01811992)的第一阶段临床试验(NCT 01811992)，由研究资深作者Pedro Lowenstein博士、神经外科和细胞与发育生物学教授领导。

洛温斯坦说：“对于非突变性肿瘤，当我们用免疫疗法治疗动物时，它提高了动物的存活率，在实验结束时，有相当多的，超过20%的肿瘤是无瘤的。”“但是在老鼠身上

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突变，我们看到了一个非常深远的影响--90%的人长期存活，并且没有肿瘤。“

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当时最大的问题是

为什么

研究人员使用了许多复杂的技术，包括单细胞rna测序，发现在非突变肿瘤中，由于肿瘤微环境中未知的免疫抑制细胞的存在，免疫治疗效果较差。

在有变异的肿瘤中

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然而，这些细胞也存在，但它们的功能不同，失去了免疫抑制的特性，第一作者马哈茂德·阿尔甘里解释说，他是卡斯特罗-洛温斯坦实验室的博士后研究员。

单氨基酸差异

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足以改变酶的功能，使其产生一种新的代谢物--2-羟基戊二酸盐，即2 HG。

卡斯特罗补充说：“这种代谢物所做的是引起一种非常深刻的表观遗传重塑--也就是说，它改变了肿瘤细胞内的基因表达。”“我们发现，这导致了一种叫做粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的血液生长因子的产生和释放。”

正是G-CSF使肿瘤微环境中的免疫抑制细胞发生变化，使它们不再具有免疫抑制作用，这个团队辛苦地拼凑在一起。

卧床不起

有了这些知识，进一步的实验表明，给予G-CSF，它已经被临床上用作癌症患者免疫系统的助推器给非突变小鼠。

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也增加了他们的生存。与免疫刺激基因疗法结合使用，效果更大。

研究小组还证实，有胶质瘤变异的患者

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他们的血液中也有更高水平的G-CSF循环--这是一条线索，表明这一发现将适用于小鼠模型之外。

洛温斯坦说，下一步是在目前正在进行的使用免疫治疗/基因治疗结合的试验的基础上，将这些发现转化为临床试验。

“我们的研究显示了两件主要的事情：

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他说：“由于肿瘤产生的G-CSF，突变可能会从免疫治疗中受益，而没有突变的患者可能会从联合G-CSF和免疫治疗中获益。”

来源：健康谈古论今

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