综上，Patrick G. Hogan和Anjana Rao的团队首次揭示了，在实体瘤中，过表达BATF可以阻断CAR-T细胞的耗竭，增强CAR-T细胞的增值能力和细胞毒性，并形成记忆细胞，提供长期的肿瘤治疗效果。他们的研究为在设计CAR-T细胞时引入转录因子预防T细胞耗竭提供了借鉴， 为提高CAR-T在实体瘤临床治疗的研究中提供了新思路。

图2. BATF调控CD8+ T 细胞分化（Shannon K. Boi, Xin Lan and Ben Youngblood， Nature Immunology，news&views，2021）

上述两篇文章，分别在慢性病毒感染和CAR T细胞治疗实体瘤的模型中揭示了，BATF可以在表观遗传上阻断T细胞耗竭之路，并引导祖细胞向效应T细胞的分化。这一发现提供了一条细胞免疫治疗的新思路：预防耗竭细胞分化而非逆转已经耗竭的T细胞。

祖细胞因其具有较高的细胞可塑性，被认为最具潜力的细胞免疫治疗肿瘤和慢性炎症的靶点。然后，前期研究表明，Anti PD-L1等治疗手段只能增强祖细胞的自我复制，而不能引导祖细胞向具有细胞毒性的效应T细胞分化【9】。CD4+ T细胞分泌的IL-21 是Anti PD-L1 引导祖细胞向效应T细胞分化的必要因素【9,13】。然而，在HIV等慢性感染以及肿瘤微环境中，CD4+ T细胞的辅助功能失调，无法为CD8+ T细胞提供有效的帮助【14,15】。BATF被认为是IL-21信号通路主要的下游转录因子【16】，因此，以BATF为靶点编辑T细胞可以绕过对CD4+ T-IL-21的需求，直接阻断祖细胞向耗竭T细胞分化的可能，促进其向效应T细胞分化。从而增强T细胞抗病毒和杀灭癌细胞的能力。

综上，调节因子和信号通路调控祖细胞向耗竭T细胞或效应性T细胞分化目前仍有待进一步的研究。例如BATF与不同调节因子之间的相互作用；BATF在表观遗传学上的调控机制等等。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41590-021-00965-7

https://doi.org/10.1038/s41590-021-00964-8

来源：BioArt